苯丙酮尿症发病原因与发病症状

　　苯丙酮尿症简介：

　　苯丙酮尿症（phenyl ketonuria，PKU）是由于肝脏苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏或活性减低而导致苯丙氨酸代谢障碍的一种遗传性疾病。在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见。本病遗传方式为常染色体隐性遗传。临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等，脑电图异常。如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可不发生，智力正常，脑电图异常也可得到恢复。

　　部位：其他

　　科室：针灸科　中医科　小儿科

　　症状：新生儿反应低下、色素异常、丘疹、新生儿反应低下　色素异常、丘疹、斑疹、毛发色淡而呈棕色、苯丙氨酸代谢障碍　脱髓、掌纹atd角大于45掳。

　　检查项目：尿氨（NH3）、尿苯丙酸试验、尿苯丙酮酸（PA）、尿氨（NH3）、尿苯丙酸试验、尿苯丙酮酸（PA）　脑电图检查、一般摄片检查、尿对羟苯丙酮酸。

　　相关疾病：苯丙胺中毒、无胆色素尿性黄疸综合征、血色病　阵发性睡眠性血红蛋白尿、血尿。

　　苯丙酮尿症原因：

　　一、发病原因

　　随着年龄的增大，摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。出生以后，每天摄入的苯丙氨酸约为0.5g，儿童和成人增加到4g。其中较大部分被氧化成酪氨酸，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶（PAH），但也需要辅因子参与。如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积，在此情况下，苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质。苯丙酮尿（PKU）就是因为PAH活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病。PAH活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。

　　本病为常染色体隐性遗传，突变基因位于12号染色体长臂（12q24.1），该基因的微小变异即可引起发病，并非由于基因缺失。系由两个杂合子的婚配而导致的遗传性疾病，以近亲结婚的子代为多见，患儿同胞约40%患病。由于苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase）基因突变，导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶缺乏，是本病基本的生化异常。如果发生变异的碱基对不同，引起临床表现的严重程度有很大差异，可表现为典型PKU或轻度高苯丙氨酸血症。

　　二、发病机制

　　苯丙氨酸（phenylalamine，PA）是一种人体必需氨基酸，它参与构成各种蛋白质成分，但在人体内不能合成。正常情况下，摄入的PA中约有50%左右用于合成各种成分的蛋白质，其余部分在苯丙氨酸羟化酶的作用下变为酪氨酸，再经其他酶的作用转化为多巴、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羟化酶是复合酶系统，除羟化酶本身外，还包括二氢蝶呤还原酶及辅酶四氢生物蝶呤，任何一种酶缺陷均可引起血苯丙氨酸增高。

　　当PA羟化酶缺乏时，未参与第一步蛋白质合成的苯丙氨酸在血浆内贮积，并沉积于全身组织包括脑。血中苯丙氨酸超过肾阈而排出，产生苯丙氨基酸尿。

　　PA的主要途径（羟化）受阻后，PA的次要代谢途径则代偿性地亢进，使PA转化为苯丙酮酸、苯乳酸、正羟苯乙酸和苯乙酸的比重逐步增加。正常时这条代谢旁路进行得很少，因此这些代谢产物的含量极少；当PA羟化酶缺乏时，这些代谢产物才达到异常增高的水平，积蓄于组织、血浆和脑脊液中，并大量从尿中排出，产生苯丙酮尿症。

　　1、根据生化缺陷的不同可分为

　　（1）典型PKU：先天性苯丙氨酸羟化酶缺陷。

　　（2）持续性高苯丙氨酸血症：见于苯丙氨酸羟化酶异构酶缺陷或典型苯丙酮尿症杂合子，血苯丙氨酸增高。

　　（3）一过性轻度高苯丙氨酸血症：多见于早产儿，是苯丙氨酸羟化酶成熟延迟所致。

　　（4）苯丙氨酸转氨酶缺乏：虽然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羟苯乙酸可不增高，给予负荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。

　　（5）二氢蝶呤还原酶缺乏：酶活性完全或部分缺乏，除影响脑发育外可使基底节钙化。

　　（6）二氢蝶呤合成缺陷：缺乏甲醇氨脱水酶或其他多种酶。

　　典型PKU患儿出生时神经系统正常，由于纯合子患儿缺乏神经系统保护措施，神经系统长期暴露于苯丙氨酸而出现症状。如母亲是纯合子，血苯丙氨酸水平很高，患儿是杂合子，在子宫中就可发生中枢神经系统损害，出生时表现为智力障碍。

　　普通型PKU及某些轻度和严重变异型，疾病早期未经治疗可出现精神衰退。推测可能为等位基因突变型，表现为高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia），无苯丙酮尿症及神经系统受累。此外，即使少数（约3%）病人控制高苯丙氨酸血症，也不能预防神经系统病变的进展。

　　2、分子生物学研究正常人PAH蛋白有折叠，并有铁结合位点。

　　铁结合位点结构的保持与位于与活性位点相关的3D结构中的第 349位的丝氨酸有关，这个位点的丝氨酸与PAH结构的稳定性聚合和PAH的催化性质也具重要性。Fusetti等测定了人PAH（残基118～452）的结晶结构，发现此酶与组成催化和四聚体化区的每个单聚体以四聚体结晶出现。在四聚体化区的特性是存在与其他单聚体相互作用的交换臂，因而形成一反平行的盘旋卷，而且明显的不对称，这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起。最常见的PAH突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的交界处。